Mélatonine et récepteurs à mélatonine : implications en chronobiologie

2000 - 2001

D.E.A. "Analyse et Modélisation des Systèmes Biologiques"
Mémoire bibliographique
[illustration memoire DEA]
UCB - Lyon 1 ; INSA de Lyon ; ENGREF
École Doctorale E2M2

Laboratoire d'accueil: Laboratoire de biologie Animale et Appliquée
Faculté des Sciences et Techniques, Université Jean Monnet - Saint-Étienne
Directeur: B. BUISSON
Codirecteurs: J. ATTIA
M. BEAUCHAUD
Parrains: S. GRENIER
F. FLEURY
D. LEGUELLEC

SOMMAIRE

Introduction
1. Notions de chronobiologie
1.1. Définition
1.2. Représentation des rythmes biologiques
1.3. Classification des rythmes biologiques
1.4. Entraînement des rythmes et horloge biologique
2. La mélatonine
2.1. Localisation
2.2. La glande pinéale
2.3. Voie de synthèse
2.3.1. Chaîne de synthèse
2.3.2. Rythme de synthèse de la mélatonine
2.3.3. Régulation de la synthèse
2.4. Voie de dégradation
2.5. Ontogenèse du rythme de sécrétion de mélatonine
3. Fonctions de la mélatonine
3.1. Régulation de la photosensibilité rétinienne
3.2. Adaptation à la lumière des mélanophores dermiques
3.3. Rythmes circadiens d’activités comportementales
3.4. Rythmes circannuels de reproduction et de croissance
4. Récepteurs à mélatonine
4.1. Typologie
4.2. Localisation
4.3. Structure des récepteurs
4.4. Transduction du signal mélatonine
4.5. Densité des récepteurs à mélatonine
Conclusion
Références bibliographiques

Introduction

Au début du siècle, McCord et coll. (1917, in Dubocovich et coll., 1996) montrent que des extraits de glande pinéale bovine provoquent un éclaircissement de la peau de Grenouille. En 1958, Lerner isole l’agent responsable : il s’agit d’un dérivé de la sérotonine, la N-acétyl-5-méthoxytryptamine. Ce composé provoquant l’agrégation des grains de mélanine dans les mélanophores des Batraciens, il est baptisé mélatonine.

Par la suite, la mélatonine est mise en évidence chez d’autres animaux que les Vertébrés, chez les Plantes et les Bactéries. Très vite les recherches se focalisent sur son rôle fonctionnel.

En premier lieu, on s'interroge sur les implications de la mélatonine dans les phénomènes journaliers. On sait aujourd’hui qu’elle est sécrétée durant la nuit par la glande pinéale chez les Vertébrés et que cette sécrétion est sous le contrôle de l’horloge biologique. Le rôle de cette sécrétion variable est encore hypothétique.

La durée de la sécrétion varie au cours l'année étant donné que la longueur de la nuit varie avec les saisons. L'information photopériodique est transmise à l'organisme via la durée de la sécrétion de mélatonine. Aussi de nombreux auteurs s' intéressent au rôle de la mélatonine dans les fonctions saisonnières comme la reproduction et la croissance.

Que ce soit à l'échelle de la journée ou de la saison, les effets de la mélatonine ne peuvent s'expliquer qu'à l'issue d'une étude approfondie des récepteurs et de la transduction du signal hormonal. Les techniques d'histologie moléculaire ont permis de mettre en évidence des récepteurs dans différentes parties de l'encéphale (hypothalamus, toit optique…) et dans plusieurs organes périphériques (poumon, foie…). Si ces résultats sont clairement établis chez les Mammifères, les études ne font que débuter chez les non mammaliens. Mon travail de recherche consiste à localiser les récepteurs à mélatonine chez deux modèles étudiés au Laboratoire (Poisson et Escargot) sous les angles complémentaires de l'activité circadienne et de la croissance.

étant donné l’importance de la mélatonine dans les rythmes biologiques, nous présenterons dans un premier chapitre les notions essentielles de chronobiologie. Nous décrirons ensuite les lieux et voie de synthèse de la mélatonine. Puis nous aborderons son rôle fonctionnel dans l’organisme en centrant essentiellement le discours sur les Vertébrés, groupe le plus étudié sous cet angle. La dernière partie sera consacrée à l’étude des récepteurs ainsi qu'à la cascade de réactions entraînées par la fixation du ligand sur son récepteur.

Notions de chronobiologie

L’étude des rythmes biologiques fait appel à différents outils mathématiques, adaptés ou développés spécifiquement pour l’analyse des phénomènes périodiques.

Définition

Un rythme biologique peut être défini comme la succession d’un certain nombre de cycles qui se répètent à intervalles de temps à peu près égaux (Millet et Manachère, 1983). Un cycle est une suite d'évènements ordonnés. Un exemple simple est fourni par le cycle cardiaque : systole auriculaire/systole ventriculaire/diastole. La répétition de ce cycle définit le rythme cardiaque.

Représentation des rythmes biologiques

Formellement, un rythme biologique peut s’écrire sous la forme d’une fonction x dépendante du temps t, notée x(t). Les valeurs x(t1), x(t2)…, qui représentent les différents états de x en fonction du temps, forment une série chronologique. Une représentation de x(t) est donnée en figure 1.

Figure 1 : représentation graphique d’une série chronologique.

On appelle période, notée T, la longueur de l’intervalle entre deux points équivalents successifs. La fréquence f se définit comme l’inverse de la période.

Sur la figure 1, le point A représente un maximum de la série chronologique x(t). Son abscisse tA est appelée la phase.

Lorsqu’on a affaire à deux séries chronologiques x1(t) et x2(t), de même période T, leurs représentations graphiques peuvent donner lieu à deux cas de figure :

Les courbes x1(t) et x2(t) sont superposables : on dira que x1(t) et x2(t) sont synchronisées ou en phase,
Les courbes x1(t) et x2(t) sont décalées l’une par rapport à l’autre : dans ce cas, on dira que x1(t) et x2(t) sont déphasées ou présentent un décalage de phase. Lorsque le déphasage est maximal entre x1(t) et x2(t), x1(t) et x2(t) sont dites en opposition de phase.

Classification des rythmes biologiques

Nous présentons la classification la plus usitée (Boissin et Canguilhem, 1998), fondée sur la valeur de la période. On distingue :

les rythmes de haute fréquence de période inférieure à 30 minutes. La plupart des rythmes endocriniens appartiennent à cette catégorie. Par exemple, l'ACTH ("adrenocorticotropic hormone"), hormone hypothalamique, est sécrétée rythmiquement toutes les 20 minutes chez le Rat (Boissin et Canguilhem, 1998).
les rythmes de moyenne fréquence dont la période est comprise entre 30 minutes et 60 heures. Dans cette gamme, les plus fréquents sont les rythmes de période 24 heures. Citons le rythme veille/sommeil et la température corporelle profonde des Mammifères. Le terme circadien est généralement employé pour qualifier un rythme qui se maintient en conditions constantes avec une période propre proche de 24 heures.
des rythmes de basse fréquence de période supérieure à 60 heures. Le rythme de l'activité ovarienne chez l'Homme est l'un des plus connu.

Les rythmes de période 24 heures et 1 an sont plus souvent rencontrés que les autres. On leur accorde une valeur sélective en regard de leur adéquation avec les périodicités solaires.

Entraînement des rythmes et horloge biologique

L’alternance lumière-obscurité est unanimement reconnue comme le principal facteur entraînant les rythmes circadiens. L'entraînement se caractérise par le fait que le cycle lumineux impose sa période au rythme biologique (Boissin et Canguilhem, 1998).

Les cycles lumineux bénéficient d'une notation spécifique. Ils sont notés LD, L correspond à la phase éclairée ("light") ou photophase, D à la phase obscure ("dark") ou scotophase. La longueur de ces phases n'est pas nécessairement identique : lorsque la photophase est supérieure à la scotophase, on parle de conditions lumineuses de type "jour long". Inversement, on emploie le terme de "jour court" lorsque la scotophase est supérieure à la photophase. Les lettres DD indiquent l'obscurité continue. Le LL correspond à l'éclairement continu.

Lorsqu’un rythme biologique persiste en conditions constantes (DD ou LL), on dit que ce rythme possède une composante endogène. Le rythme observé est alors dit en libre cours et sa période est qualifiée de propre. Dire d’un rythme qu’il possède une composante endogène revient à dire qu’il existe au sein de l’organisme un mécanisme de repérage du temps. Ce mécanisme est appelé horloge biologique.

La localisation de l'horloge varie en fonction du groupe animal. Chez les Vertébrés mammaliens, les noyaux suprachiasmatiques situés dans l'hypothalamus abritent une horloge maîtresse (Pevet, 1998).

Chez les Poissons, les Amphibiens et certains Oiseaux, la glande pinéale est mise en avant (Gaston et Menaker, 1968). Le rythme circadien de libération de mélatonine par cette glande contrôle notamment les rythmes d'activité locomotrice.

Le système nerveux central et/ou le lobe optique des Insectes (Page, 1982 ; Tomioka et Chiba, 1992), le pédoncule optique des Crustacés (Arechiga, 1993) et la rétine de l'Aplysie (Jacklet, 1969) sont fortement suspectés de contenir une horloge ou un élément de l'horloge.

La mélatonine

Si la mélatonine se rencontre dans la pinéale des Vertébrés non mammaliens, on la trouve aussi dans de nombreux autres organes et chez de nombreux autres groupes animaux. Le chapitre suivant récapitule les sites de synthèse.

Localisation

La mélatonine (MLT) a été mise en évidence dans tous les groupes d’êtres vivants, des végétaux (Hardeland, 1998) aux Vertébrés en passant par les Protistes et les invertébrés (Finocchiaro, 1988 ; Vivien-Roels, 1998).

Le tableau I présente un panorama des différents organes d'invertébrés chez lesquels on rencontre la molécule.

mise en évidence de la mélatonine chez les invertébrés
Classe	Organes
Cœlentérés	Tissu total
Némertiens	Cerveau, yeux
Plathelminthes	Tête, région rostrale, région caudale
Mollusques Céphalopodes	Yeux
Mollusques Gastéropodes	Yeux, ganglions cérébroïdes, ganglions pédieux
Arachnides	Yeux, cerveau
Crustacés	Lobes optiques, yeux, pédoncule oculaire, hémolymphe
Insectes Odonates	Animal entier
Insectes Dictyoptères	Animal entier
Insectes Orthoptères	Cerveau, lobe optique
Insectes Lépidoptères	Yeux et cerveau d’embryon
Insectes Diptères	Animal entier, tête, cerveau
Insectes Hémiptères	Animal entier

Tableau I : mise en évidence de la mélatonine chez les invertébrés
(d’après Vivien-Roels, 1998).

Il faut noter dès maintenant que le grand nombre d'études ayant trait à la localisation de la mélatonine chez les invertébrés ne s'accompagne que rarement d'une approche fonctionnelle que ce soit à l'échelle de l'organisme ou de la cellule ce qui limitera le développement de ces aspects dans la suite de ce travail.

Chez les Vertébrés, la mélatonine est synthétisée essentiellement dans la glande pinéale ou épiphyse (Pang et coll., 1996 ; Pevet, 1998 ; Zachmann et coll., 1992). Elle est libérée dans la circulation générale et transportée dans tout l’organisme. La synthèse est immédiatement suivie de l'excrétion, il n'y a pas de stockage dans la glande pinéale (Pevet, 1998).

La mélatonine est également synthétisée dans la rétine et le tractus gastro-intestinal des Vertébrés. Cette mélatonine n'est pas rejetée dans la circulation générale, elle agit localement au niveau des cellules rétiniennes et de la muqueuse intestinale (Mor et coll., 1999).

Nous présentons plus précisément dans le paragraphe suivant le lieu principal de synthèse de la mélatonine, à savoir la glande pinéale.

La glande pinéale

Chez les Vertébrés, la glande pinéale provient d’une évagination du toit du diencéphale. Chez les Cyclostomes, les Sélaciens, les Téléostéens, les Amphibiens et les Reptiles, elle est associée à un organe parapinéal le tout formant le complexe pinéal (Filadelfi et Castrucci, 1996). Ce complexe est intracranial chez les Poissons et extracranial chez les Amphibiens (organe frontal) et les Reptiles (organe pariétal). Le parenchyme du complexe pinéal est constitué de pinéalocytes, de cellules gliales et de neurones.

La structure et la fonction des pinéalocytes dépendent du groupe animal considéré (figure 2). Chez les Anamniotes (figure 2A), le pinéalocyte présente une morphologie similaire aux cellules en bâtonnet de la rétine des Vertébrés. Il produit un segment externe qui pénètre dans le lumen pinéal et est responsable de la transduction du signal photique. Autrement dit, la cellule remplit à la fois une fonction photoréceptrice et de sécrétion de mélatonine. Cette dernière est rythmique, elle est déterminée par une horloge située dans le pinéalocyte. Le support moléculaire de l'horloge n'est pas précisément connu (Korf, 2000).

Le schéma structural du pinéalocyte évolue chez les Oiseaux et les Lézards (figure 2B). Le segment externe est beaucoup moins développé mais la fonction photoréceptrice est préservée. Le rythme de mélatonine reste guidé par une horloge de nature incertaine (Korf, 2000).

Chez les Mammifères, le principal composant de la pinéale est le pinéalocyte vrai (figure 2C) qui n'est plus sensible à la lumière. Le rythme de mélatonine est contrôlé par les noyaux suprachiasmatiques (voir paragraphe 2.3.3.).

Figure 2 : les différents types de pinéalocytes
(d'après Cassone, 1997 ; Collin et coll., 1988 ; Korf, 2000).

Voie de synthèse

Chaîne de synthèse

Dans tous les taxons étudiés, la voie de synthèse de la mélatonine est la même. Elle s’effectue à partir du tryptophane. Cet acide aminé essentiel est hydrolysé et décarboxylé grâce à deux enzymes : la tryptophane hydroxylase (TrH) et l'aminoacide décarboxylase (AAADC). La sérotonine (5-HT) ainsi obtenue est dans un premier temps acétylée par l’arylalkylamine N-acétyl transférase (AA-NAT ou NAT) puis méthylée par l’hydroxyindole-O-méthyltransférase (HIOMT) pour donner la mélatonine (figure 3) (Finocchiaro et coll., 1988 ; Mayer et coll., 1997 ; Mor et coll., 1999 ; Pang et coll., 1996 ; Pevet, 1998 ; Vivien-Roels, 1998).

Figure 3 : chaîne de synthèse de la mélatonine (d'après Mor et coll., 1999).

Rythme de synthèse de la mélatonine

Chez le rat, la synthèse, et l'excrétion de mélatonine puisqu'il n'y a pas stockage, est circadienne. L'alternance jour/nuit synchronise cette sécrétion, le pic se situant dans la seconde partie de la nuit. Le taux plasmatique nocturne varie de 30 et 150 pg/ml (Claustrat et coll., 1995 ; Mor et coll.,1999). La durée de la sécrétion dépend de la durée de la scotophase (Collin et coll., 1988).

Chez des Rats placés en conditions d'obscurité constante (DD), la mélatonine présente toujours un rythme de sécrétion. Cette synthèse est donc contrôlée par une horloge biologique, il s'agit des noyaux suprachiasmatiques (NSC) hypothalamiques chez les Rongeurs. Précisément, les NSC contrôlent la transcription de l’AA-NAT (Pevet, 1998). Celle-ci ne se produit que durant la phase obscure. Nous abordons en détail au paragraphe suivant le mécanisme de contrôle de l'AA-NAT.

La lumière a un effet inhibiteur sur la sécrétion de mélatonine lorsqu'elle est appliquée sous la forme d'un "créneau" de 3 heures au cours de la phase sombre (Claustrat, 1995). La figure 4 montre cet effet ainsi que le racourcissement de la phase de synthèse/excrétion lié à l'application de créneaux lumineux au début et/ou à la fin de la phase sombre, ce qui revient à créer des jours longs.

Figure 4 : effet d’un flash lumineux sur le taux de mélatonine
chez l’Homme (Claustrat, 1995).

Lorsqu'un créneau lumineux de 3 heures est appliqué au milieu de la nuit, le taux de mélatonine chute suite à l’inhibition de l’activité de l’AA-NAT (a). L'application du flash au début et/ou à la fin de la phase obscure réduit la largeur du pic (b, c, d).

Régulation de la synthèse

Chez les Vertébrés, la lumière régule l'activité de la glande pinéale en jouant sur le taux de transcription de l'AA-NAT (Pevet, 1998).

Chez les Vertébrés non mammaliens, l’épiphyse est à la fois le lieu de synthèse de la mélatonine et le lieu d'intégration du message photique (Mayer et coll., 1997). La transduction du signal lumineux se fait par l'intermédiaire d'un photorécepteur membranaire. Le second messager synchronise l'horloge qui contrôle l'activité de l'AA-NAT dans le pinéalocyte (Collin et coll., 1998).

Chez les Mammifères, l’information lumineuse perçue au niveau de la rétine est transportée à la glande pinéale par voie neuronale (Pevet, 1998) (figure 5).

Figure 5 : voie nerveuse polyneuronale qui transporte les informations photopériodiques de la rétine à la glande pinéale (d'après Pevet, 1998).

SCN : noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus ; PVN : noyaux paraventriculaires de l’hypothalamus ; dp : partie dorsale des PVN ; pe : partie périventriculaire des PVN ; DMH : noyaux dorsomédians de l’hypothalamus ; IML : noyaux intermédiolatéraux de la moelle épinière ; SCG : ganglions cervicaux supérieurs.
L’information photique perçue au niveau de la rétine est conduite par un signal nerveux jusqu’à l’horloge (SCN) par l’intermédiaire du tractus rétino-hypothalamique avec le glutamate comme neurotransmetteur. Ensuite, des projections vasopressinergiques et VIPergiques transmettent l’information dans l’hypothalamus et la font suivre jusqu'aux noyaux intermédiolatéraux de la moelle épinière par des fibres vasopressinergiques et oxytocinergiques. L’influx nerveux emprunte des fibres préganglionnaires cholinergiques qui aboutissent aux ganglions cervicaux supérieurs. Les fibres nerveuses sympathiques issues de ces ganglions vont innerver directement l’épiphyse. A ce niveau, le neurotransmetteur impliqué est la noradrénaline.

Le message photique parvient à la glande pinéale sous la forme d'une sécrétion noradrénergique émise par les ganglions cervicaux supérieurs. Cette dernière étape fait intervenir deux récepteurs à noradrénaline et deux messagers secondaires, l'AMPc (adénosine monophasphate cyclique) et l'ion Ca²⁺. Les mécanismes de transduction sont récapitulés sur la figure 6.

Figure 6 : transduction du signal noradrénergique dans la glande pinéale de Rongeurs
(d'après Maronde et coll., 2000 ; Pevet, 1998).

Norepinephrine : noradrénaline ; G : protéine G ; AC : adényl-cyclase ; PLC: phospholipase C ; PKC : phosphokinase C ; CREB, ICER : facteurs de transcription ; cAK I, cAK II : cascade de kinases ; ER : reticulum endoplasmique ; P : phosphate

Dans le détail, la noradrénaline va se fixer sur des récepteurs de type b₁ situés dans la membrane du pinéalocyte. La fixation active l'adényl-cyclase (AC) via une protéine G stimulatrice. L'AC hydrolyse l’ATP en AMPc, l'AMPc active une cascade de kinases qui activent à leur tour le facteurs de transcription CREB. Ce dernier va activer la transcription de l'AA-NAT en se fixant sur le promoteur CRE du gène codant. CREB active également la transcription du gène ICER. Ce dernier code pour un régulateur de transcription qui va inhiber sa propre transcription et celle du gène codant pour l'AA-NAT.

De plus, la transcription de l'AA-NAT est activée par une augmentation du taux de Ca²⁺ induit par la fixation de la noradrénaline sur les récepteurs a₁. Dans ce cas, la fixation du neurotransmetteur active une phospholipase C qui hydrolyse le phosphatidylinositol-4,5-diphosphate en inositol-1,4,5-triphosphate et diacylglycérol. Ceux-ci via une protéine-kinase C augmentent la concentration en calcium intracellulaire en mobilisant les réserves. L’activation des récepteurs a₁ augmente également l'entrée de Ca²⁺ extracellulaire par des canaux calciques voltage dépendants (Pevet, 1998).

L'autre enzyme impliquée dans la transformation de la sérotonine en mélatonine, l'HIOMT, ne fait l'objet d'aucune régulation connue chez les Mammifères. Mayer et coll. (1997) rapportent une variation nycthémérale de l'activité de l'HIOMT dans la glande pinéale des Cyclostomes. Les causes de cette variation ne sont pas connues à ce jour.

Voie de dégradation

La demi-vie de la mélatonine dans la circulation sanguine est de 10 min chez les Mammifères. Elle est métabolisée dans la rétine et le foie, parfois dans le cerveau (Vanecek, 1998).

Dans le foie, la mélatonine subit une hydroxylation et produit un sulfate et un glucoside. Dans la rétine et le foie, la mélatonine est désacétylée et désaminisée. Dans le cerveau, le plexus choroïde et la pinéale, la mélatonine subit une dioxygénation (figure 7).

Figure 7 : dégradation de la mélatonine (d'après Vanecek, 1998).

Ontogenèse du rythme de sécrétion de mélatonine

Chez l’embryon de Mammifère, la glande pinéale ne sécrète pas de mélatonine. Toutefois, on observe un rythme de mélatonine circulante lié au fait qu'elle passe de la mère à l’embryon. Ainsi, le signal photopériodique est perçu par l’embryon (Weaver, 2000).

Chez le Rat, le rythme de sécrétion de la mélatonine se met en place après la naissance. L’activité de l’AA-NAT précède de sept jours la mise en place du rythme de mélatonine. Elle est détectée à partir du cinquième jour post-natal, en même temps que l’HIOMT. à partir du dixième jour, l’AA-NAT présente une variation jour/nuit qui va contrôler la variation de la mélatonine (figure 8).

Figure 8 : mise en place de la synthèse et du rythme de sécrétion de mélatonine
chez le jeune Rat (d’après Garibou et coll., 1998).

Fonctions de la mélatonine

La mélatonine synthétisée par la rétine régule la photosensibilité rétinienne. La mélatonine circulante joue un rôle dans l'adaptation du tégument à la lumière, dans le contrôle des rythmes circadiens d’activités comportementales et des rythmes circannuels de reproduction et de croissance.

Régulation de la photosensibilité rétinienne

Chez les Vertébrés, la lumière régule directement le taux d'AA-NAT dans les photorécepteurs rétiniens. La transduction du signal lumineux se fait par l'intermédiaire de protéines membranaires de type opsine qui vont activer l'adényl-cyclase (AC). L'AMPc produit par l'AC joue en dernier lieu sur la transcription de l'AA-NAT (Cahill et coll., 1990 ; Hasegawa et Cahill, 1998). Le messager de l'AA-NAT est traduit durant la phase obscure, l'activité enzymatique entraîne un fort taux de mélatonine intra-rétinien. Celle-ci induit un allongement des cônes et une contraction des bâtonnets, ce qui permet l'adaptation de la rétine à la diminution de l'intensité lumineuse (Tosini, 2000 ; Vanecek, 1998).

Adaptation à la lumière des mélanophores dermiques

À l’obscurité, la mélatonine entraîne l'agrégation des vésicules de mélanine (mélanophores) dans les mélanocytes, ce qui provoque un éclaircissement de la peau, étant donné la faible densité en agrégats (Hafeez, 1970). Lors du passage à la lumière, la synthèse de mélatonine est inhibée. Les mélanophores se dispersent, leur répartition uniforme donne une teinte plus sombre aux mélanocytes d'où l'effet d'assombrissement de l'épiderme. La mélatonine agirait sur le cytosquelette via la phosphorylation/déphosphorylation de deux protéines, la kinésine pour la dispersion des mélanophores et la dynéine pour leur agrégation (Vanecek, 1998). Cela suppose une organisation particulière du réseau de microtubules. Ce mécanisme est également mis en avant pour décrire les modifications du tégument chez les Amphibiens, les Poissons et quelques Reptiles (Filadelfi et Castrucci, 1996).

Rythmes circadiens d’activités comportementales

Les principaux protocoles expérimentaux utilisent, pour l’étude de l’influence de la mélatonine sur les rythmes d’activités, la pinéalectomie et les injections de mélatonine.

Chez les Vertébrés non mammaliens pinéalectomisés, on observe une disparition du rythme locomoteur. Ce dernier peut être rétabli par une greffe de glande pinéale ou par des injections de mélatonine. Ces résultats sont en faveur de la présence d'une horloge biologique dans la glande pinéale (Boissin et Canguilhem, 1998).

Chez les Mammifères, cette horloge est située dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus. Elle contrôle également le rythme de mélatonine (voir paragraphe 2.3.3). En conditions de libre cours, le rythme de mélatonine et le rythme locomoteur persistent. Le premier n'entraîne pas le second puisque la pinéalectomie préserve le rythme locomoteur. Toutefois, chez le rat en conditions de libre cours, des injections répétées de mélatonine parviennent à synchroniser le rythme locomoteur (figure 9). Cet entraînement s'obtient quand il y a un rapport de phase précis entre les rythmes endogène et exogène de mélatonine (Cassone, 1998). Cet entraînement serait dû à l'action synchronisante de la mélatonine sur les noyaux suprachiasmatiques via les récepteurs à mélatonine de type mt₁ situés dans ces noyaux (Dubocovich et coll., 1996).

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Figure 9 : actogramme en double plot de l'activité locomotrice du Rat
en conditions d'obscurité constante (d'après Pevet, 1998).

Ce schéma montre l’activité circadienne du Rat maintenu en condition d'obscurité constante. Chaque mouvement apparaît sous la forme d'un trait vertical. Chaque ligne de l’enregistrement représente deux jours d’expérimentation. Le deuxième jour est reporté au début de la ligne suivante pour faciliter la lecture de l’ensemble (représentation en double plot). Pendant les douze premiers jours, le rythme locomoteur présente une période propre supérieure à 24 heures, ce qui explique le décalage vers la droite de l'activité. L’injection de mélatonine synchronise l’activité à 24 heures. Si on remplace la mélatonine par une solution de NaCl, le libre cours s’exprime à nouveau.

Rythmes circannuels de reproduction et de croissance

Chez les invertébrés, peu d’études ont été effectuées concernant l'effet de la mélatonine sur la croissance et la reproduction. La plupart de ces études n’ont pas pris en compte la concentration de la mélatonine administrée alors qu’il semble que ce soit un facteur capital (Mayer et coll., 1997). Cependant on peut noter que chez la Drosophile, une injection de mélatonine chez une femelle vierge deux jours après son éclosion induit une diminution de sa réceptivité sexuelle. Chez la Planaire Dugesia dorotocephala, la mélatonine conduit à une inhibition de la scission. Chez le Némerte Lineus lacteus, le taux de mélatonine est faible en avril durant la période de reproduction et fort en juin lors du repos sexuel (Mayer et coll., 1997).

Chez les Vertébrés non mammaliens, des expériences d'administration mettent en évidence un rôle majoritairement inhibiteur de la mélatonine sur la reproduction. Cependant, les résultats d'expériences d'administration de mélatonine mimant le rythme de mélatonine naturel modèrent ces résultats : la mélatonine ne semble avoir qu'un faible rôle sur la reproduction si on le compare à celui qu'il joue chez les Mammifères (Mayer et coll., 1997).

En climat tempéré, la courbe de température présente une zone temporelle très défavorable à la reproduction et à la survie des nouveau-nés. Cette zone présente, en même temps que des températures basses, une photopériode courte. La photopériode est plus fiable que la courbe de température ce qui peut expliquer que certains organismes vivants s'en soient servi comme marqueur des saisons chaude et froide.

L’information photopériodique est transmise à l'organisme par l’intermédiaire de la mélatonine. La durée pendant laquelle la mélatonine est sécrétée est égale à la durée de la nuit. Certains changements saisonniers liés à la reproduction et à la croissance peuvent se dérouler au même moment pour toutes les espèces (par exemple, le changement de couleur de la fourrure…). En revanche, l’adaptation de la reproduction aux changements saisonniers dépend de l’espèce. La stratégie la plus efficace est la naissance de la progéniture au début de la période douce (printemps ou début de l’été) pour permettre aux nouveau-nés de prendre suffisamment de force et de réserve pour passer l’hiver. La période de reproduction dépend alors de la durée de la gestation : elle a lieu en jours longs chez les espèces ayant une gestation courte comme les Rongeurs et des Oiseaux, elle se déroule au moment où les jours diminuent chez les animaux à durée de gestation courte comme les Moutons et les Cerfs (Reiter, 1973 ; Vanecek, 1998).

C’est le changement de fréquence des "pulses" de GnRH ("gonadotropin releasing hormone") qui déclenche la période de fertilité. La GnRH régule la libération de l’hormone gonadotropique par l’hypophyse. Cette régulation dépend de l’épiphyse. En effet, des injections de mélatonine qui miment les effets de la photopériode chez des animaux pinéalectomisés induisent l’évolution des gonades, l’arrêt de l’œstrus, la diminution de la concentration des hormones de reproduction. Par exemple, chez le jeune Hamster sibérien, des injections de mélatonine mimant une photopériode longue inhibent la croissance des gonades (Goldman et coll.,1984). à l’inverse, chez le Mouton, de telles injections stimulent l’activité de reproduction (Vanecek, 1998). Les mécanismes ne sont pas encore connus, mais il semblerait que la mélatonine agisse au niveau de l’hypothalamus, probablement dans les aires préoptiques, suprachiasmatiques et/ou médiobasales. Des expériences de lésions de ces différentes aires vont dans le sens de cette hypothèse. Chez le Mouton, la mélatonine inhibe une hormone spécifique, la tubéraline, qui stimulerait les cellules lactotrophes de la pars distalis de l'hypophyse antérieure. Ceci permettrait une régulation saisonnière de la sécrétion de prolactine. Rappelons que cette hormone est fortement impliquée dans les mécanismes de la reproduction (Mayer et coll., 1997).

Dans les différentes fonctions évoquées, la mélatonine agit au niveau des organes cibles via des récepteurs spécifiques. L'étude de ces récepteurs et de la transduction du signal mélatonine fait l'objet du chapitre suivant.

Récepteurs à mélatonine

Avant de considérer ces récepteurs rappelons les règles de nomenclature les concernant.

Typologie

Initialement, deux types de récepteur à mélatonine ont été isolés sur la base d'arguments pharmacologiques. Les récepteurs Mel₁ se caractérisent par une affinité de l’ordre de 10 à 100 pM pour le radioligand 2[¹²⁵I]-iodomélatonine et les récepteurs Mel₂ par une affinité de l’ordre de 1 à 10 nM.

En 1994, Reppert clone chez l’Homme et le Xénope trois récepteurs correspondant aux sites Mel₁. Ces trois sous-types ont été appelés Mel_1Aet Mel_1B chez l’Homme et Mel_1C chez le Xénope.

En 1998, l’"International Union of Pharmacology" (IUPHAR) normalise la nomenclature des récepteurs à la mélatonine : ils sont abrégés par ML. On utilise des minuscules pour les récepteurs dont seule la structure est connue, les majuscules pour les récepteurs dont la structure ainsi que la fonction pharmacologique est connue, les caractères italiques pour ceux dont la structure moléculaire n’est pas connue. Les sites Mel₁ et Mel₂ deviennent ML₁ et MT₃. Dans la famille ML₁, Mel_1A est renommé mt₁, Mel_1B devient MT₂ et Mel_1C qui n’a pas encore été mis en évidence chez les Mammifères reste inchangé (Delagrange, 2000 ; Dubocovich et coll., 2000). Quelques études suggèrent l'existence de sous-types à l'intérieur des groupes mt₁, MT₂ et Mel_1C (Brydon et coll., 2000).

Localisation

On trouve de plus en plus de sites de liaison à la 2[¹²⁵I]-iodomélatonine au niveau des tissus nerveux et périphériques. Mais, dans la plupart des cas, le type des récepteurs n’est pas identifié. La détection des récepteurs est difficile car leur concentration est de l’ordre de la femtomol/mg de protéines totales. Une première tentative de localisation utilisant des anticorps anti-récepteurs mt₁ a été menée chez l'Homme par Brydon et coll. (2000) avec des résultats encourageants en termes de spécificité de reconnaissance des sous-types de mt₁, propriété que ne possède pas le radioligand 2[¹²⁵I]-iodomélatonine.

Le tableau II présente les animaux qui expriment des récepteurs membranaires ainsi que les organes où ils ont été mis en évidence. De très rares données sur la répartition des sous-types mt₁ et MT₂ commencent à voir le jour en ce qui concerne le cerveau de Poisson (Mazurais et coll., 1999).

localisation des récepteurs à mélatonine chez les Vertébrés
Récepteurs	Animal	Organe
mt₁	Truite	Stratum périventriculaire, thalamus dorsal, corpus cerebelli, valvula cerebelli
	Rat	Artère caudale
	Homme, Mouton, Hamster, Souris	NSC, pars tuberalis de l’hypophyse, noyaux paraventriculaires de l’hypothalamus, cortex cérébelleux, hippocampe, cortex
MT₂	Truite	Thalamus dorsal, corpus cerebelli, valvula cerebelli, stratum périventriculaire
MT₂	Homme, Rat, Souris	Hippocampe, rétine
Mel_1C	Xénope	Cerveau, mélanocytes
Mel_1C	Poulet	Cerveau
MT₃	Lapin, Hamster, Rat, Souris	Cerveau, hypothalamus, thalamus, cortex frontal, rein, foie, intestin, poumon

Tableau II : localisation des récepteurs à mélatonine chez les Vertébrés
(Delagrange, 2000 ; Mazurais et coll., 1999).

à l'échelle cellulaire, la plupart des récepteurs ont été isolés au niveau de la membrane plasmique. Toutefois, l’idée de récepteurs nucléaires à mélatonine est apparue en étudiant la modulation par la mélatonine de la sécrétion de prolactine dans les cellules de l’hypophyse antérieure. Les cellules lactotrophes ne présentent pas de récepteurs membranaires bien qu'elles réagissent au signal mélatonine. Les récepteurs nucléaires appartiendraient à la famille des récepteurs "retinoid-related orphan nuclear receptor" (ROR/RZR). Depuis, d'autres sites nucléaires ont été trouvés dans le foie et dans la rétine (Hazlerigg et coll., 1996).

Sur les récepteurs isolés à partir des tissus nerveux principalement, on a pratiqué un travail de détermination de la structure moléculaire.

Structure des récepteurs

Les récepteurs à mélatonine appartiennent à la famille des récepteurs à sept segments transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG). Ces récepteurs mélatoninergiques (figure 10) possèdent des caractéristiques communes aux RCPG :

sept domaines hydrophobes transmembranaires organisés en hélicea,

une extrémité NH₂ située à l’extérieur de la cellule alors que l’extrémité COOH est à l’intérieur; la liaison avec la mélatonine s'effectue grâce à des sites glycosylés situés sur l'extrémité NH₂,
une boucle intracellulaire (boucle i₃) définie par les segments transmembranaires 5 et 6 interagissent avec les protéines G.

Figure 10 : chaîne d’acides aminés du récepteur Mel_1C dans la membrane plasmique
chez le Xénope (d'après Jockers et coll., 1998 ; Reppert, 1997).
y : sites glycosylé de liaison ; 3 boucles intracellulaires : i1, i2, i3 ; 3 boucles extracellulaires : e1, e2, e3

Les trois sous-types de récepteurs ML₁ présentent trois particularités qui les distinguent des autres RCPG. Dans la deuxième boucle intracellulaire une séquence d’acides aminés (DRY ou ERY) commune à tous les récepteurs est remplacée par la séquence NRY (figure 10, flèche 1). Le motif qui vient juste après, CYICH, remplace CCICH des autres récepteurs (figure 10, flèche 2). Enfin, dans le septième segment transmembranaire, la séquence NAXXY remplace NPXXY (figure 10, flèche 3).

Transduction du signal mélatonine

Comme nous l'avons rappelé dans le paragraphe précédent, les récepteurs à mélatonine sont couplés aux protéines G.

Les protéines G ("Guanine nucleotide-binding proteins") sont des protéines capables d'hydrolyser le GTP en GDP. Elles existent sous deux formes : G inhibitrice (Gi) et G stimulatrice (Gs). C'est majoritairement la forme inhibitrice qui est impliquée dans la transduction du signal mélatonine.

La protéine Gi est constituée d'une sous-unité a (Ga ) qui fixe le GDP et le GTP et de deux autres sous-unités indissociables (Gbg ). L’activation d’un récepteur par la liaison d'un ligand spécifique provoque la dissociation de la sous-unité Ga -GDP des deux autres sous-unités. Ga -GTP va inhiber soit l'adényl-cyclase (AC) qui produit l'AMPc, soit la phospholipase C (PC) qui produit DG et IP3, soit une phosphodiestérase GMPc dépendante (PD) qui produit le GMPc, soit un canal calcium (CC) qui dans ces conditions se ferme et ne laisse plus entrer ces ions dans la cellule (figure 11). Les sous-unités Gbg participe aussi à la transduction du signal.

Figure 11 : voie de transduction des récepteurs couplés aux protéines G
à travers la membrane plasmique (d'après Jockers, 1998).

L : ligand ; R : récepteurs ; a, bg: sous-unités de la protéine G ; E : effecteur : AC, PD, PC ou CC.
L’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), le diacylglycérol (DG), l’inositol-1,4,5-triphosphate (IP3), le guanosine monophosphate cyclique (GMPc) et le calcium sont tous des messagers secondaires, ils vont véhiculer l'information liée à la fixation du ligand jusqu'à des effecteurs intracellulaires terminaux responsables, plus ou moins directement, de la fonction de la mélatonine observable à l'échelle de l'organisme.

Présentons dans le détail l'action des messagers secondaires.

Dans le cas de l’AMPc, le complexe récepteur-ligand inhibe via la protéine Gi l'adényl-cyclase qui forme l’AMPc à partir de l’ATP. Dans les mélanophores de Grenouille, l'AMPc active les kinases responsables de la phosphorylation/déphosphorylation de la kinésine et de la dynéine. Ces deux protéines sont à l'origine des phénomènes de dispersion/agrégation des mélanophores et par voie de conséquence, de la couleur de la peau de la Grenouille (confère chapitre 3) (Vanecek, 1998).

Un autre mécanisme de transduction du signal met en jeu la phospholipase C (PLC) en suivant la voie habituelle des PLC b . L’interaction ligand-récepteur active la protéine G qui à son tour active une enzyme membranaire, la phospholipase C. Cette enzyme hydrolyse un phospholipide, le phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (IP₂) en deux seconds messagers, le 1,2-diacylglycérol (DG) membranaire et l’inositol-1,4,5-triphosphate (IP₃) cytosolique. Dans les cellules gonadotrophes, la GnRH agit via une phospholipase C qui stimule la formation de diacylglycérol et d'IP₃ à partir d'IP₂. La mélatonine inhibe l’accumulation de diacylglycérol induite par la GnRH dans des cultures de cellules hypophysaires de rats nouveau-nés (Vanecek, 1998).

Le GMPc peut aussi jouer le rôle de second messager. Dans les cultures de cellules d’hypophyse de rat nouveau-né, la mélatonine inhibe l’effet de la GnRH par augmentation de la concentration en GMPc intracellulaire. Dans des cultures de cellules hypothalamiques de Rat, en présence d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, la mélatonine induit une augmentation de la concentration de GMPc (Vanecek, 1998).

La fixation de la mélatonine sur le récepteur peut provoquer, via la sous-unité a de la protéine Gi,, une inhibition de l'entrée de calcium par l’intermédiaire d’un canal calcique. Chez le rat nouveau-né, la mélatonine inhibe l’augmentation de la concentration de Ca²⁺ induite par la GnRH. De plus, la mélatonine inhibe la mobilisation du calcium à partir des zones intracellulaires de stockage.

Dans les voies de transduction connues, les récepteurs mt₁et Mel_1C sont généralement couplés à l'adényl-cyclase et le site MT₃ fait appel à la phospholipase C (Jockers et coll., 1998).

La figure 12 résume ces différentes voies de transduction.

Figure 12 : transduction du message mélatoninergique à l’aide des RCPG
(d'après Filadelfi et Castrucci, 1996 ; Russel, 1996).

MLT : mélatonine, R : récepteur, Gi (abg ) : protéine G inhibitrice, PLC : phospholipase C, PIP2 : phosphatidylinositol 4,5-biphosphate, IP3 : inositol-1,4,5-triphosphate, DAG : diacylglycérol.

Densité des récepteurs à mélatonine

La densité des récepteurs à mélatonine ne varie pas seulement avec les espèces et les tissus, elle est aussi influencée par l’environnement lumineux, l’heure, le stade de développement t le statut endocrinologique. Citons deux exemples. Un rythme circadien de densité des récepteurs a été mis en évidence dans la pars tubelaris et la pars distalis de l’hypophyse ainsi que dans les noyaux suprachiasmatiques du Rat. Au crépuscule, la densité est 50 à 70 % plus forte que le matin (Gauer et coll., 1993).

Chez la Caille, en jours courts, la concentration en récepteurs est faible. à l’inverse, cette concentration est forte en jours longs (Pang et coll., 1996).

Conclusion

La mélatonine intervient au niveau de phénomènes hormonaux et comportementaux, journaliers et saisonniers. De nombreuses applications naissent des recherches fondamentales, notamment dans les domaines agronomique et médical. Ainsi il est permis d'envisager via la mélatonine, le contrôle de la reproduction et de la croissance des animaux d'élevage. La mélatonine est d'ores et déjà utilisée chez des Rongeurs à fourrure pour simuler par la photopériode l'arrivée de l'hiver et ainsi augmenter la qualité et la quantité de la fourrure.

Chez l’Homme, la mélatonine pourrait apporter des solutions aux problèmes de déphasages rencontrés chez les travailleurs postés et chez les voyageurs soumis aux décalages horaires. De plus, son activité anti-radicaux libres in vitro intéresse les laboratoires pharmaceutiques qui la présente comme l’hormone de jeunesse.

Sur le plan fondamental, les recherches actuelles s'orientent vers la localisation des récepteurs à mélatonine dans les organes cibles et sur les mécanismes d’actions via les seconds messagers. Récemment des récepteurs à mélatonine ont été mis en évidence au sein de l'hypophyse de Poisson (Gaildrat et Falcon, 2000). La détection a été réalisée à l'aide du radioligand 2-[¹²⁵I]iodomélatonine sur un broyat d'organe. Ceci empêche la localisation précise des récepteurs au niveau des différents types cellulaires présents au sein de l'hypophyse, un des organes clef de la régulation de la croissance. La technique d'hybridation in situ que je développe au Laboratoire, inspirée du travail d'Al-Ghoul et coll. (1998), permettra de définir le type des cellules hypophysaires exprimant les récepteurs à mélatonine chez le Poisson. La même technique sera appliquée sur un autre modèle animal étudié au Laboratoire, l'Escargot, chez lequel une variation journalière de la mélatonine cérébrale été détectée par dosage (travaux non publiés). La détection de récepteurs à mélatonine dans les structures de commande de la locomotion pourrait étayer l'hypothèse d'un contrôle des activités rythmiques circadiennes par la mélatonine.

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Dernière modification : 08 Avril 2009
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